Xem bài "Tương tác tế bào miễn dịch- tế bào gốc (Phần 1)"

Đáp ứng với tổn thương

Các nhà khoa học đến từ Viện khoa học Weizmann ở Israel đã chỉ ra rằng sự hình thành các neuron ở vùng hồi hải mã của loài gặm nhấm được tạo ra khi nó được nuôi trong môi trường làm giàu, có liên quan mật thiết đến sự hiện diện của các tế bào T cũng như các tế bào tiểu thần kinh đệm- microglia (đại thực bào ở não và tủy sống). Mặt khác, ở chuột bị suy giảm hệ miễn dịch, việc sai hỏng trong sự hình thành các neuron ở vùng hồi hải mã dẫn đến giảm hoạt động trí nhớ và học tập. Đến bây giờ, các tế bào miễn dịch ảnh hưởng như thế nào đến ổ tế bào gốc thần kinh trong suốt quá trình hình thành neuron ở vùng hồi hải mã vẫn chưa rõ ràng. Tuy nhiên, có một thành phần nhỏ các neuron mới được tạo thành xác nhập vào hệ thống mạch của vùng hồi hải mã, mà phần lớn trong số chúng sẽ đi vào chu trình tự chết (apoptosis), người ta tin rằng các tiểu thần kinh đệm định hướng việc hình thành các neuron ở vùng đồi hồi hải mã bằng cách nhanh chóng thực bào các thể apoptotic của các neuron mới được hình thành trên.

Có lẽ ví dụ dễ hiểu nhất về sự tương tác giữa tế bào miễn dịch và tế bào gốc là ở cơ xương sau chấn thương cấp tính. Sự sửa chữa mô được khởi đầu bằng việc loại bỏ những sợi cơ bị tổn thương bởi các tế bào miễn dịch. Các bạch cầu ưa acid định hướng cho các tế bào tiền thân tạo ra các nguyên bào sợi hoặc mỡ FAP hoặc các tế bào giúp lắng đọng collagen cũng như tiết các nhân tố tăng trưởng, qua đó tăng cường tự tái tạo của các sợi cơ. Đồng thời, các tế bào T tiết ra protein amphirequlin, giúp cho các tế bào vệ tinh biệt hóa thành các tế bào cơ mới và bù lại vị trí của các sợi cơ đã mất đi.

Hình: Sửa chữa tổn thương ở mô cơ

Để đáp ứng lại một tổn thương cấp tính, các tế bào miễn dịch tiến hành loại bỏ các mô bị tổn thương, trong khi các tế bào T thúc đẩy sự hình thành các tế bào cơ mới, thay thế cho các tế bào bị tổn thương. (Nguồn ảnh: © IKUMI KAYAMA/STUDIO KAYAMA)

Những tương tác giữa tế bào gốc và tế bào miễn dịch không chỉ gói gọn trong cơ xương mà còn mở rộng ra ở các cơ quan khác ở chuột. Trong suốt quá trình tổn thương gan cấp tính, các đại thực bào tiết ra protein Wnt3a, protein này giúp kích thích sự biệt hóa các tế bào gốc ở mô gan thành tế bào gan trưởng thành. Ở ruột kết, các đại thực bào sau khi được hoạt hóa sẽ hỗ trợ sự phân chia tế bào gốc ruột và tái tạo lại các tế bào biểu mô ruột bị tổn thương. Và ở hệ thần kinh, những nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng sau mỗi tổn thương, hoạt động của các đại thực bào kháng viêm M2 là rất cần thiết trong việc thay thế các bao myelin, một lớp chất béo giúp quá trình truyền điện thế hoạt động trên trục axon của neuron. Cụ thể là, các đại thực bào sẽ tiết ra protein activin-A, activin-A cảm ứng các tế bào tiền thân tế bào thần kinh đệm ít gai – oligodendrocyte (OPC) biệt hóa thành các tế bàothần kinh đệm ít gai, giữ vai trò sản xuất myelin hỗ trợ neuron.

Một hệ thống thú vị được các nhà khoa học khám phá về mối liên hệ giữa tế bào gốc và tế bào miễn dịch là nang lông, một trong số ít các mô ở động vật hữu nhũ có khả năng tái sinh liên tục trong suốt cuộc đời. Năm ngoái, Cheng-Ming Chuong và các cộng sự của mình đến từ một trường đại học phía nam California đã chứng minh được vai trò của đại thực bào đảm nhận chức năng tái tạo lông bị mất. Khi các nhà nghiên cứu tiến hành loại đi phần lông trên lưng chuột, các nang lông bên dưới lớp da bị tổn thương đồng loạt tiết ra protein CCL2. Trong đáp ứng với các tín hiệu này, các đại thực bào di cư theo nồng độgradient CCl2và tới vị trí của nang lông, và tiết nhân tố hoại tử khối u (TNF), giúp các tế bào gốc nang lông tạo ra lông mới cho chuột.

Đã quá rõ ràng rằng các tế bào miễn dịch là thành phần quan trọng ở các ổ tế bào gốc bên trong cơ thể, đóng vai trò thiết yếu trong việc tái tạo sau tổn thương. Về mặt lý thuyết, nhắm trúng đích các tế bào miễn dịch giúp chữa khỏi bệnh. Tuy nhiên, sự đa dạng và không đồng nhất của mỗi quần thể tế bào miễn dịch đã gây ra những khó khăn nhất định trong việc phát triển các liệu pháp điều trị hiệu quả. Chúng ta cần tiến hành thêm nhiều nghiên cứu nữa để có những kiến thức sâu hơn về phân loại quần thể các tế bào miễn dịch và xác định chính xác tế bào nào là phù hợp với mỗi liệu pháp khác nhau để có thể đạt được kết quả mong muốn.

Tế bào gốc trong các bệnh:  

Không phải bất kì tương tác nào giữa tế bào miễn dịch và tế bào gốc cũng là tương tác tốt cho cơ thể, đôi khi, sự tương tác này có thể dẫn đến sự xơ hóa và rối loạn chức năng của cơ quan. Ở mô hình chuột mang bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne (DMD), sự xâm nhập của các tế bào miễn dịch cũng như sự mở rộng bất thường hoạt động của các tế bào tiền thân tạo nên nguyên bào sợi hoặc mỡ FAP, trong khi khả năng hỗ trợ của tế bào gốc vệ tinh thì lại giảm đi. Những bất thường này là kết quả của những khiếm khuyết di truyền quy định cho protein dystrophin (dystrophin là protein được tìm thấy ở cơ xương, protein này không tồn tại ở bệnh nhân mắc bệnh teo cơ), dẫn tới sự tích lũy quá mức các collagen và những collagen này được sắp xếp không theo một trật tự nhất định, cuối cùng gây ra xơ hóa và mất chức năng cơ bắp. Vậy tại sao điều này lại xảy ra? Vâng, điều này phụ thuộc vào cách mà các đại thực bào tương tác với FAP.

Năm ngoái, các nhà khoa học đến từ Đại học Britist Columbia, Canada đã chỉ ra rằng, trong quá trình tái tạo lại cơ bắp khỏe mạnh, số lượng các FAP gia tăng đáng kể trong vòng ba ngày liên tiếp sau một chấn thương cấp tính nhưng sau đó nhanh chóng giảm xuống và về lại mức ban đầu như khi chưa tổn thương vào ngày thứ năm. Qua đó cho thấy các đại thực bào có liên quan trực tiếp đến sự suy giảm nhanh chóng về số lượng các FAP; các tế bào miễn dịch tiết ra TNF, TNF sẽ gắn vào các FAP và định hướng cho FAP đi theo con đường apoptosis. Tuy nhiên, trong mô hình chuột bị loạn dưỡng cơ DMD, các đại thực bào lại tăng cường sản xuất protein chuyển dạng b1 (TGFb1). Không giống như TNF, TGFb1 tăng cường sự tồn tại và biệt hóa của FAP thành các tế bào tiết collagen, mà khi các tế bào này bị thừa sẽ gây xơ hóa và rối loạn chức năng cơ. Nilotinib, một liệu pháp được Cục Quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kì cấp phép, được sử dụng trong điều trị một dạng kháng thuốc của bệnh ung thư bạch cầuleukemia,giúp giảm xơ hóa cơ ở chuột bằng cách ngăn chặn hoạt động của TGFb1.

Các tế bào miễn dịch có thể trở nên đặc biệt nguy hiểm khi chúng bắt đầu tương tác với các tế bào gốc ung thư – cancer stem cell CSC, hỗ trợ cho sự tồn tại và di căn của khối u. (Tế bào gốc ung thư là một nhóm nhỏ các tế bào thuộc khối u có khả năng tự làm mới và tăng sinh để tạo ra các tế bào của khối u). Nhiều liệu pháp điều trị ung thư truyền thống loại bỏ trực tiếp các tế bào gốc ung thư đang phân chia và tiền thân của các tế bào này, nhưng đối với những các CSC phân chia chậm thì không bị ảnh hưởng, dân tới tái phát và thậm chí di căn. Hiện nay, các nhà khoa học vẫn đang tìm cách để hiểu rõ hơn và tác động vào đúng CSC. Thú vị thay, lời giải đáp cho câu hỏi này lại nằm trong hệ thống miễn dịch của chúng ta.

Đại thực bào là tế bào miễn dịch có số lượng nhiều nhất bên trong vi môi trường khối u. Nếu trước đây các nhà khoa học từng nghĩ rằng các đại thực bào hỗ trợ miễn dịch chống lại các khối u, thì giờ đây chúng ta đã hiểu rõ rằng thật ra vi môi trường khối u chưa nhiều tín hiệu giúp gắn kết các tế bào đại thực bào này thành các đại thực bào liên kết với khối u – tumor associated macrophage TAM, qua đó giúp cho khối u tăng sinh, di căn, xâm lấn và kháng thuốc. Axit lactic, tác nhân làm cho bệnh ung thư phổi và ung thư hắc tố bào - melanomaphát triển bằng cách chuyển các đại thực bào bình thường thành các TAM, qua đó sản xuất một lượng lớn nhân tố tăng trưởng tế bào nội mô mạch VEGF để thúc đẩy sự tạo mạch ở khối u, cũng như các enzyme hỗ trợ sự biến dưỡng nitrogen, tăng cường sự tăng sinh của các tế bào khối u. Thật vậy, nhiều nghiên cứu lâm sàng chứng minh rằng có sự tương quan mật thiết giữa việc gia tăng mật độ của các đại thực bào với việc tiên lượng kém đối với các bệnh ung thư tuyến giáp, ung thư vú, ung thư phổi và ung thư gan.

Nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng một vài tế bào gốc ung thư hỗ trợ sự chuyển dạng của đại thực bào bình thường thành TAM. Năm ngoái, một nhóm nghiên cứu dưới sự dẫn dắt của các nhà khoa học tại Cleveland Clinic cho thấy rằng: ở u nguyên bào thần kinh đệm - glioblastoma, một bệnh ung thư não ác tính, tiết ra periostin có khả năng dẫn dụ các đại thực bào theo dòng máu di cư đến vị trí của khối u, nơi mà chúng chuyển dạng thành TAM. Trong một mô hình chuột mang u nguyên bào thần kinh đệm, sự bất hoạt di truyền của periostin đã đem lại kết quả là làm giảm số lượng các TAM trong khối u, từ đó ức chế được sự tăng trưởng của khối u, và kéo dài thời gian sống của chuột mô hình.

Đôi khi, tương tác giữa tế bào miễn dịch và tế bào gốc không những không thúc đẩy sự cân bằng nội môi cũng như sửa chữa vết thương mà còn dẫn đến những tổn thương sâu hơn, bệnh nặng hơn. Một trong những ví dụ thể hiện rõ nhất là tương tác giữa các TAM và các CSC. Tương tác này dẫn đến sự tăng sinh, xâm lấn của khối u ác tính, kháng thuốc. Ở u nguyên bào thần kinh đệm (glioblastoma), một bệnh ung thư não ác tính, các tế bào gốc ung thư CSC tiết ra periostin có khả năng dẫn dụ các đại thực bào theo dòng máu di cư đến vị trí của khối u, nơi mà chúng chuyển dạng thành các TAM. Sau đó, các TAM tiết ra các nhân tố thúc đẩy sự tăng sinh và phân chia của khối u. (Nguồn ảnh: © IKUMI KAYAMA/STUDIO KAYAMA)

Hiện nay, các nhà khoa học đang tìm cách để ngăn chặn sự xâm nhập của các đại thực bào cũng như làm gián đoạn sự tương tác giữa các CSC và TAM. Một nghiên cứu vào năm 2013 về bệnh ung thư tuyến tụy ở chuột cho thấy rằng sự ức chế CSF1R và CCR2 (đây là các thụ thể quan trọng đối với sự di cư cũng như tồn tại của đại thực bào) đã làm giảm được số lượng CSC của tuyến tụy, qua đó tăng cường hiệu quả của liệu pháp hóa trị, cũng như ức chế được sự di căn. Và khi các bệnh nhân được điều trị bằng một loại thuốc có khả năng nhắm trúng CSF1R, số lượng TAM tại vị trí khối u của bệnh nhân giảm đáng kể, đồng thời sức khỏe bệnh nhân cũng được cải thiện rất nhiều.

Khả năng đáng chú ý của các tế bào gốc cư trú tại mô là khả năng vừa tự làm mới vừa có thể biệt hóa thành nhiều dòng tế bào trưởng thành quan trọng cho sự tồn tại của chúng ta. Để có thể thực hiện được chức năng vừa duy trì cân bằng vừa tái sinh mô, những tế bào gốc này phụ thuộc vào các tín hiệu được cung cấp bởi nhiều loại tế bào khác nhau trong vi môi trường tại nơi tế bào đó cư trú cũng như toàn cơ thể, trong đó có các tế bào miễn dịch. Chúng ta đang ở giai đoạn đầu trong sự tìm hiểu về nhiều vai trò phức tạp của các tế bào miễn dịch và sự tương tác của các tế bào này với tế bào gốc, làm tiền đề để khai thác hết tiềm năng của tế bào gốc trong điều trị bệnh. 

Tài liệu tham khảo:

Waleed Rahmani, Sarthak Sinha and Jeff Biernaskie, "Immune Cell–Stem Cell Cooperation", the-scientist, July 1, 2016.

Lược dịch Lê Văn Trình – Nguyễn Thị Kim Yến

Biên tập Biomedia Việt Nam

Xem bài "Tương tác tế bào miễn dịch- tế bào gốc (Phần 1)"