Hotline 247
04 6662 6362
 
Hà Nội
0968 378 899
 
Hồ Chí Minh
01289 777 888

Gen EGFR

BioMedia

Thụ thể thúc đầy tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor receptor-EGFR; ErbB-1, HER1 ở người) là thụ thể bề mặt tế bào thuộc họ tác nhân tăng trưởng biểu bì (EGF-family) của các tín hiệu protein ngoại bào.

Thụ thể thúc đẩy tăng trưởng biểu bì là thành viên trong nhóm thụ thể ErbB, là một trong bốn thụ thể có quan hệ mật thiết thuộc họ tyrosine kianase, gồm có: EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) và Her 4(ErbB-4). Các đột biến ảnh hưởng đến sự biểu hiện hoặc hoạt hóa EGFR có thể gây ra ung thư.

Tác nhân tăng trưởng biểu bì và các thụ thể của nó được Stanley Cohen thuộc đại học Vanderbiult phát hiện ra, sau đó ông đã được nhận giải thưởng Nobel về y học cùng Rita levi-Montalcini năm 1986 với các phát minh về các yếu tố tăng trưởng.

1. Chức năng

Thụ thể thúc đầy tăng trưởng biểu bì (EGFR) tồn tại trên bề mặt tế bào và được hoạt hóa bởi các liên kết với các tín hiệu đặc hiệu bao gồm các yếu tố tăng trưởng biểu bì và yếu tố chuyển dạng α (transforming growth factor α-TGFα) (chú ý rằng tất cả các tín hiệu có khả năng hoạt hóa EGFR và các thành viên khác thuộc họ ErbB đều được gọi là ErbB). ErbB2 được cho là tín hiệu không trực tiếp hoạt hóa EGFR nhưng lại có thể hoạt hóa giai đoạn cấu thành và trở nên hoạt động khi được kết hợp với các thành viên khác thuộc họ ErbB như EGFR. Qua quá trình hoạt hóa ban đầu bằng các tín hiệu tăng trưởng, EGFR trải qua quá trình chuyển vị từ dạng monomeric không hoạt động sang dạng homodimer hoạt động,  mặc dù cũng có ý kiến cho rằng tồn tại một giai đoạn hình thành các dimer chưa hoạt động trước khi liên kết với tín hiệu. Hơn nữa, để hình thành các homodimer sau khi liên kết với tín hiệu, EGFR có thể bắt cặp với một thành viên khác thuộc nhóm thụ thể ErbB như ErbB2/Her2/neu để tạo thành dạng heterodimer đã hoạt hóa. Cũng có bằng chứng chứng minh rằng tổ hợp các EGFR đã hoạt hóa có vai trò quan trọng trong việc tự hoạt hóa các EGFR chưa hoạt động khác hoặc xảy ra sau khi hoạt hóa từng dimer riêng lẻ mặc dù các bằng chứng này chưa được rõ ràng.

Quá trình tạo phức EGFR kích thích hoạt tính tyrosine kinase nội bào, kết quả xảy ra sự tự phosphoryl hóa của một vài tyrosine còn lại ở đầu C trong EGFR.  Các tyrosine này bao gồm Y992, Y1045, Y1068, Y1148 và Y1173 được chỉ ra ở sơ đồ bên trái. Quá trình tự phosphoryl hóa này dẫn đến quá trình hoạt hóa và gắn tín hiệu nhờ một số các protein tham gia và các tyrosine đã được phosphoryl hóa thông qua các liên kết SH2 của chính phosphotyrosine đó. Các protein tín hiệu khởi đầu cho một số chuỗi chuyển tín hiệu chủ yếu là con đường MAPK, Akt và JNK dẫn đến quá trình tổng hợp DNA và tăng sinh tế bào.  Các protein này đảm nhiệm việc dịch chuyển, bám dính và tăng sinh. Quá trình hoạt hóa thụ thể vô cùng quan trọng trong việc hình thành các đáp ứng miễn dịch tự nhiên trên da người. Dạng kianse của EGFR cũng thể tự kích hoạt thông qua liên kết với các tyrosine phosphate dư thừa của các thụ thể khác.

EGFR_signaling_pathway.svg

Nguồn ảnh: https://en.wikipedia.org

2. Vai trò sinh học

EGFR cần thiết cho sự phát triển của ống động mạch tuyến vú  và các chất mang EGFR như amphiregulin, TGF-α và heregulin tác động lên sự phát triển của cả ống động mạch và lobuloalveolar ngay cả khi không có estrogen và progesterone.

3. Trong quá trình gây bệnh ở người

Bệnh ung thư

Các đột biến dẫn đến sự biểu hiện quá mức EGFR (được biết như quá trình điều hòa tăng) hoặc hoạt hóa quá mức được cho là nguyên nhân dẫn đến các loại ung thư như ung thư phổi, ung thư hậu môn và u não nguyên phát. Các đột biến tế bào soma EGFR dẫn đến kích hoạt liên tục làm cho tế bào phân chia không kiểm soát. Trong u não thường gặp đột biến thêm vào hoặc mất đi của gen EGFR, được gọi là EGFRvIII . Đột biến, khuếch đại hoặc mất khả năng điều hòa của EGFR hay các thành viên trong họ này đều gây ra khoảng 30% các loại ung thư biểu mô.

Bệnh do viêm nhiễm

Tín hiệu EGFR bất thưởng có liên quan đến các bệnh như vẩy nến, bệnh eczema và xơ vữa động mạch. Tuy nhiên vai trò chính xác trong từng trường hợp rất khó xác định.

Các bệnh đơn gen

Một đứa bé biểu hiện chứng đa tạng biểu mô được phát hiện ra có đột biến trong gen EGFR làm mất chức năng đồng hợp tử. Cơ chế gây bệnh của đột biến EGFR được chứng minh qua các thí nghiệm in vitro và qua phân tích mẫu sinh thiết tế bào da.  Các dấu hiệu đặc trưng phản ánh nhiều ý kiến trước đó về chức năng của EGFR. Các biểu hiện lâm sàng được phát hiện bao gồm: phát ban, da khô, tiêu chảy mãn tính hay sự phát triển của tuyến lông, khó thở và mất cân bằng điện tích.

Các ứng dụng trong y học

Ứng dụng chính: Chất ức chế EGFR

Chữa trị ung thư

Việc phát hiện EGFR như một gen gây ung thư đã hướng tới phát triển liệu pháp kháng ung thư thông qua việc kháng EGFR (được gọi là “chất ức chế EGFR”), đối với ung thư phổi là gefitiniberlotinibafatinib,brigatinibicotinib và đối với ung thư ruột là cetuximab. Rất nhiều phương pháp điều trị hướng tới EGFR.Cetuximab và panitumumab là 2 ví dụ điển hình về chất ức chế kháng thể đơn dòng. Tuy nhiên dạng ban đầu IgG1 và sau này là IgG2 gây ra độc tố tế bào phụ thuộc kháng thể khá khác biệt. Các kháng thế đơn dòng khác dùng trong chẩn đoán lâm sàng là zalutumumabnimotuzumab và matuzumab. Các kháng thể đơn dòng này khóa vị trí liên kết tín hiệu ngoại bào. Khi các vị trí liên kết đã bị khóa, các phân tử tín hiệu không tấn công vào đó được do đó không hoạt hóa enzyme tyrosine kinase.

Một phương pháp khác lại dựa trên màng tế bào chất của thụ thể, gười ta sử dụng các phân tử kích thước nhỏ để ức chế EGFR tyrosine kinase. Không có kinase hoạt tính, EGFR không thể tự hoạt hóa bản thân, đây là yếu tố tiên quyết đối trong quá trình gắn các protein chuyển đổi. Với việc ngăn chặn các tín hiệu trong tế bào bằng con đường này sẽ làm giảm sự phát triển, tăng sinh và di chuyển của các tế bào khối u. Gefitinib,erlotinibbrigatinib và lapatinib (hỗn hợp EGFR và chất ức chế ERBB2) là các ví dụ về chất ức chế kinase phân tử nhỏ.

CimaVax-EGF, một loại vắc –xin hoạt tính với EGF đích là phối tử lớn, sử dụng một phương pháp tiếp cận mới, làm tăng số kháng thể chống lại EFG tự thân, do đó nó chống lại được các bệnh ung thư phụ thuộc EGFR do kích thích tăng sinh. Vắc- xin này sử dụng trong liệu pháp chống ung thư phổi không tế bào nhỏ (dạng ung thư phổi phổ biến nhất) ở Cuba và đang được thử nghiệm trước khi tiến hành cấp phép ở Nhật Bản, các nước Châu Âu và Mỹ.

Trên đây là một vài phương pháp đang được sử dụng để phát hiện sự phosphoryl hóa protein nhằm xác định các chất ức chế họ EGFR.

Các loại thuốc mới như gefitiniberlotinib và brigatinib hướng trực tiếp vào EGFR. Các bệnh nhân được chia thành hai nhóm, nhóm bệnh nhân EGFR dương tính và nhóm EGFR âm tính dựa trên kiểm tra đột biến bằng mô bệnh học. Các bệnh nhân EGFR dương tính đáp ứng  thuốc 60%, cao hơn tỷ lệ đáp ứng khi điều trị bằng liệu pháp hóa học.

Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân có biểu hiện kháng thuốc. Hai nguồn kháng thuốc sơ cấp là đột biến T790M và gen ung thư MET. Cho đến năm 2010 vẫn còn tranh cãi giữa việc chấp nhận cách tiếp cận qua việc chống lại sự kháng thuốc hay FDA liên kết đặc hiệu. Tháng 2 năm 2015, các kết quả thử nghiệm lâm sàng ở pha II  đã chứng tỏ brigatinid nhắm vào đột biến T790M và brigatinib nhận liệu pháp xuyên thấu dựa trên tình trạng FDA.

Chống chỉ định thường gặp nhất của các chất ức chế EGFR được tìm thấy trong hơn 90% bệnh nhân là chứng phát ban, nó lan rộng trên mặt và thân mình, sự xuất hiện phát ban liên quan tới hiệu suất kháng ung thư của thuốc.  Khoảng 10% đến 15% các bệnh nhân có thể bị ảnh hưởng nghiêm trọng và cần được điều trị.

Một số thử nghiệm đang được thực hiện để dự đoán lợi ích từ việc điều trị EGFR là Veristrat.

Phòng thí nghiệm sử dụng tế bào gốc đã được biến đổi gen nhắm tới EGFR được thực hiện trên chuột đã được công bố năm 2014 có nhiều triển vọng.

Dịch và tổng hợp từ Wikipedia

BioMedia VN

Các bài viết cùng chủ đề

Gen EGFR

Thụ thể thúc đầy tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor receptor-EGFR; ErbB-1, HER1 ở người) là thụ thể bề mặt tế bào thuộc họ tác...

Gen BRAF

BRAF là một gen ở người mã hóa cho protein B-Raf. Gen này cũng được gọi là một gen tiền ung thư, gen ung thư sarcoma...